Trong cuộc kháng chiến chống Mỹ, cứu nước, trên cương vị là Chính ủy Lữ đoàn 341, đồng chí Đoàn Khuê cùng Ban Chỉ huy Lữ đoàn chỉ huy đơn vị phối hợp chặt chẽ với Công an nhân dân vũ trang và đảng bộ, chính quyền địa phương đề ra chủ trương “tiến lên phía trước để bảo vệ phía sau”, tổ chức các đơn vị vũ trang đầu tiên cho hai huyện Gio Linh và Cam Lộ, góp phần xây dựng Vĩnh Linh thành lũy thép kiên cường.

Khi đế quốc Mỹ triển khai chiến lược “Chiến tranh đặc biệt”, đồng chí Đoàn Khuê được cử vào miền Nam, lần lượt đảm nhiệm các chức vụ như Phó Chính ủy Quân khu 5, Chính ủy Mặt trận Tây Nguyên, Phó Bí thư Quân khu 5, Ủy viên Thường vụ Khu ủy Khu 5. Từ thực tiễn chiến trường và chỉ huy chiến đấu, đồng chí Đoàn Khuê đã đúc rút tư tưởng chỉ đạo phong trào đánh Mỹ ở Khu 5: “Vì đánh với kẻ mạnh nên ta phải lấy ít địch nhiều, lấy thô sơ đánh hiện đại, nên phải hết sức mưu trí linh hoạt, phát huy đánh gần đánh đêm là sở trường của ta để đạt hiệu suất cao”, góp phần nâng cao hiệu quả công tác chính trị, tư tưởng, bản lĩnh, ý chí quyết tâm “dám đánh, quyết đánh và quyết thắng” cho cán bộ, chiến sĩ và nhân dân, đưa Quân khu 5 trở thành “địa phương đi đầu diệt Mỹ” với những trận đánh, chiến dịch nổi tiếng như Núi Thành, Vạn Tường, Pleime…

Trong Chiến dịch Nông Sơn - Thượng Đức (1974), đồng chí Đoàn Khuê chỉ đạo Sư đoàn 2 (Quân khu 5) vận dụng linh hoạt, sáng tạo chiến thuật “bao vây đánh lấn, tiến công dứt điểm”, tiêu diệt căn cứ Nông Sơn - Trung Phước (Quảng Nam) - cụm cứ điểm tiền tiêu của địch, nằm sâu trong vùng giải phóng của ta. Thành công trận then chốt mở màn đã mở ra thời cơ thuận lợi cho Chiến dịch Nông Sơn - Thượng Đức giành thắng lợi quyết định, tạo ra thế và lực mới cho ta trên chiến trường Khu 5 trong năm cuối của cuộc kháng chiến chống Mỹ, cứu nước.

Đối phó hành động xâm nhập biên giới, lấn chiếm lãnh thổ Việt Nam của tập đoàn phản động Pol Pot - Ieng Sari, đồng chí Đoàn Khuê đã chỉ đạo quân và dân Quân khu 5 tích cực dùng phương pháp đấu tranh chính trị, pháp lý, ngoại giao là chủ yếu nhằm thuyết phục đối phương phân rõ đúng sai; đồng thời chủ động sử dụng các giải pháp quân sự để ngăn chặn quân Pol Pot xâm nhập lãnh thổ Việt Nam.

Quán triệt tinh thần chỉ đạo của Bộ Chính trị, Trung ương Đảng, từ năm 1977, Tư lệnh kiêm Chính ủy Quân khu 5 Thiếu tướng Đoàn Khuê nhanh chóng triển khai điều động các Trung đoàn 29, 95 và 1 lên bảo vệ biên giới. Đồng chí điều động một số đơn vị làm nhiệm vụ xây dựng kinh tế sang làm nhiệm vụ thường trực, sẵn sàng chiến đấu; thành lập sở chỉ huy tiền phương của Quân khu trực tiếp chỉ đạo, chỉ huy tác chiến phòng ngự bảo vệ biên giới; chỉ đạo các đơn vị phối hợp với quân và dân địa phương khu vực biên giới khẩn trương rào làng, rào tuyến biên giới.

Thực hiện mệnh lệnh của Bộ Chính trị, Quân ủy Trung ương, ngày 10/6/1978, Tư lệnh Đoàn Khuê ra Mệnh lệnh số 395/TAC, mở một đợt hoạt động quân sự vào hậu phương địch trên 2 hướng: Hướng chủ yếu từ biên giới huyện Đức Cơ (Gia Lai - Kon Tum) phát triển theo Quốc lộ 19; hướng phối hợp từ khu vực BuPrăng (huyện Đức Lập, tỉnh Đắk Lắk) phát triển sang nhằm trừng trị hành động xâm lấn biên giới của quân Pol Pot, giúp cách mạng Campuchia mở rộng địa bàn hoạt động. Vào cuối năm 1978, Tư lệnh Đoàn Khuê chỉ đạo lực lượng vũ trang Quân khu 5 tiến hành phản công, tiến công làm thất bại cuộc tiến công quy mô lớn vào lãnh thổ Việt Nam của tập đoàn phản động Pol Pot - Ieng Sari; đồng thời phối hợp với lực lượng cách mạng Campuchia tiến công giải phóng toàn bộ đất nước Campuchia, giúp nhân dân Campuchia thoát khỏi hoạ diệt chủng hồi sinh đất nước.

Dưới sự lãnh đạo, chỉ đạo của đồng chí Đoàn Khuê và Đảng ủy, Bộ Tư lệnh Quân khu, trong hai năm kiên cường chiến đấu bảo vệ biên giới Tây Nam, quân và dân Quân khu 5 “không chỉ đánh bại mọi cuộc tiến công lấn chiếm của quân Pol Pot, giữ vững địa bàn biên giới được giao mà còn tăng cường lực lượng kịp thời cho các đơn vị bạn trong các chiến dịch lớn do Bộ tổ chức”.

Phát huy tinh thần “giúp nhân dân nước bạn tức là mình tự giúp mình”, năm 1983, Trung tướng Đoàn Khuê được phân công giữ chức Phó Tư lệnh, Tham mưu trưởng Bộ Tư lệnh Quân tình nguyện Việt Nam ở Campuchia (Bộ Tư lệnh 719) kiêm giữ chức Phó Trưởng ban lãnh đạo Đoàn chuyên gia Việt Nam tại Campuchia thực hiện nhiệm vụ quốc tế giúp cách mạng Campuchia (tháng 4/1983 - tháng 1/1987).

Thực hiện chỉ đạo của Trung ương Đảng, Bộ Chính trị, Quân ủy Trung ương và Bộ Quốc phòng, Trung tướng Đoàn Khuê cùng tập thể Bộ Tư lệnh 719 lãnh đạo, chỉ đạo Đoàn 478 Chuyên gia quân sự, Quân tình nguyện và Chuyên gia quân sự Việt Nam trực thuộc các mặt trận 479, 579, 779 và 979 giúp bạn thực hiện thắng lợi 3 mục tiêu chiến lược: Tiếp tục làm tan rã lực lượng Pol Pot; xây dựng thực lực và bảo vệ thành quả của cách mạng Campuchia; tăng cường đoàn kết liên minh chiến đấu Campuchia - Việt Nam.

Cuối năm 1984, Trung tướng Đoàn Khuê trực tiếp thông qua phương án Chiến dịch A4, chỉ đạo hai sư đoàn bộ binh luồn sâu, đánh vu hồi, tiêu diệt 4 căn cứ lớn của quân Pol Pot và các lực lượng phản động khác ở biên giới. Đánh giá về thắng lợi này, Tư lệnh Chiến dịch A4 Trung tướng Nguyễn Chơn khẳng định: “Với cách đánh hiểm nên ta thu thắng lợi to lớn, toàn diện. Tôi nhận thấy, bao giờ anh [Đoàn Khuê] cũng quan tâm đến các mũi vu hồi, thọc sâu để tiêu diệt gọn địch, ta ít thương vong, đem lại hiệu quả chiến dịch cao”.

Cùng với hoạt động phối hợp chiến đấu, đồng chí Đoàn Khuê cùng Ban lãnh đạo Đoàn chuyên gia Việt Nam tại Campuchia đặc biệt quan tâm giúp đỡ nhân dân Campuchia xây dựng tuyến công trình phòng thủ biên giới, hạn chế địch tiến công từ biên giới vào nội địa (K5). Đến đầu năm 1987, công trình phòng thủ K5 cơ bản hoàn thành và đưa vào sử dụng, góp phần giải quyết gần như hoàn toàn sự xâm nhập của địch từ Thái Lan vào nội địa Campuchia, tạo thuận lợi để Quân tình nguyện Việt Nam hoàn thành nhiệm vụ và rút quân về nước sớm hơn.